Další pokračování již dobře známé série se konceptem vrací ke kořenům otevřeného dílu San Andreas, kde jste měli možnost kromě města cestovat také přilehlými oblastmi venkova.

Ve hře se ujmete rovnou tří hlavních hrdinů. Michaela (bývalý bankovní lupič), Trevora (sílenec, kriminálník) a Frankieho (vymahač dluhů). Mezi nimi si budete moct libovolně přepínat skrze "rychlé menu", kdy se kamera zvedne nad mapu ve stylu Google Earth a vy pak jen na mapce vyberete postavu, do které se chcete "převtělit". Každý z hrdinů umí při tom něco jiného a zároveň má každý dost odlišnou náturu.

Řízení aut, střelba, boj - to vše se dočkalo kompletního předělání. Los Santos ve kterém se hra odehrává je větší než herní svět Red Dead Redemption, GTA IV a San Andreas dohromady. Čekají vás města, vojenská základna, divočina, ale i oceánské dno.