V Resident Evil 5 slibují tvůrci neuvěřitelnou míru detailů, realismu a vychytané ovládání. Nicméně také se už můžete připravit na mechanismy a způsob hraní evokující čtvrtý díl (počítaje v to i kamerový náhled), přičemž na postu hlavního hrdiny by se mohl objevit Chris Redfield, dobře známý z prvního dílu a z Code Veronica. V nehostinné pouštní oblasti deset let po událostech v Raccoon City je hlavní hrdina Chris Redfield konfrontován s další noční můrou. Na tuhle konfrontaci ovšem nebude sám, ve hře se zmocníte také další, ženské postavy z Resi univerza jménem Rebecca Chambers. Hra si bere některé mechanizmy z předchozího čtvrtého dílu, což znamená, že se na hru opět díváte coby z pohledu za ramenem hlavní postavy. Hra ohromí především dokonale vypiplanými postavami s nevídanou mimikou a takřka dokonalými vlasy. Prostředí je navíc ještě interaktivnější, než dříve a maso-chtivý lidé nakažení virem se na vás budou vrhat v masivnějším počtu. S větším náporem nebezpečí ale také roste bohatší arzenál zbraní na dálku a speciální údery nohou i rukou na blízko.